目前披露的试验结果显示,新药Lecanemab为靶向Aβ同类AD疾病调修药物的研发打了一剂“强心针”,也进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”。


(相关资料图)

9月27日,日本卫材药业(Eisai)和美国渤健公司(Biogen)宣布,由其联合开发的阿尔茨海默新药Lecanemab得到三期临床试验的积极结果,可以减缓阿尔茨海默早期患者的认知衰退。

在这项随机双盲、安慰剂对照的全球验证性试验中,共有1795名阿尔茨海默早期患者参与。在18个月内,每两周接受静脉注射新药的患者,与对照组相比,基于临床痴呆评分总和量表(CDR-SB),临床衰退幅度减缓27%。而且在接受治疗6个月时,用药组和对照组就出现统计显著区别。

公告称,该临床试验达到主要终点和所有关键性次要终点。渤健首席执行官 Michel Vounatsos 表示:“重要的是,研究表明,在疾病的早期阶段,去除大脑中聚集的β淀粉样蛋白(Aβ)与患者疾病的减缓有关。”

此前,渤健和卫材共同研发的阿杜卡玛单抗(Aducanumab),也是一款靶向Aβ的药物,并成为近20年来首个被美国FDA批准上市的阿尔茨海默新药。但上市前后,围绕其安全性及有效性的争议不断,随后不仅欧洲和日本均拒绝了阿杜卡玛单抗的上市申请,它也掉出了美国全面医疗保险覆盖的范围。

阿尔茨海默新药研发和临床试验的高失败率,也使得主流的“Aβ级联瀑布假说”蒙上阴影。该假说认为,Aβ是关键致病因子,通过直接毒性导致阿尔茨海默病发生。而另一个重要的病理特征Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结,要晚于Aβ发生。在整个病理进程中Aβ处于更上游。人们仍然期待,在早期减少Aβ沉积可以减缓阿尔茨海默的发病进程。

Lecanemab就被寄托着这样的希望。不过,它也存在一定的副作用,上述临床试验数据显示,有21.3%接受药物治疗的患者出现脑肿胀或脑出血。完整的研究结果预计将在11月29日的阿尔茨海默病临床试验会议(CTAD)上公布。

有相关科学家告诉澎湃科技,Lecanemab算是真正意义上第一个成功的针对Aβ的药物,如果后面上市后效果很好,那就是突破性的,但目前针对Aβ作用机制的质疑比较多,如果Aβ不是“因”,那么针对Aβ的药就没道理成功,考虑到药物研发总是远远落后于机制研究,且关于Aβ是因还是果的争论还会持续很久,一切远未可知。

近日,澎湃科技连线复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授,解读阿尔茨海默新药临床试验的现状和前景。

对话

澎湃科技:渤健与卫材公司近日宣布,Lecanemab在三期临床试验中显著减缓了阿尔茨海默早期患者的认知水平衰退。你对试验结果作何评价?它的意义是什么?这则新闻公布后,你获得了哪些反馈?

郁金泰:试验结果是令人振奋的。本次公布Lecanemab的结果达到主要终点和所有关键性次要终点,引起了社会各方的关注。医疗界同行们也在积极讨论本次结果对AD这个疾病所带来的意义。门诊及病房也收到了不少患者和家属的打听和咨询,他们为AD治疗可能迎来新的希望而感到振奋。就披露的试验结果来看,其为靶向Aβ同类AD疾病调修药物的研发打了一剂“强心针”,也进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”。对AD患者来说,意味着他们可能可以得到疾病修饰药物治疗,减缓病情进展,而不只是单纯改善症状。当然这些还需要等待更多的数据披露及多个同类临床试验证实。

澎湃科技:据悉,完整试验结果会在11月29日的医学会议上公布。你会重点关心哪些方面?

郁金泰:渤健与卫材通告Lecanemab在三期临床试验中达到主要终点和所有关键性次要终点,但就目前披露数据来说,还有一些细节并未阐明,如次要临床终点(治疗18个月后的Aβ-PET扫描、ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL)告知达到,但是没有具体的数据披露出来,特别是评估受试者日常生活能力的ADL结果,对阿尔茨海默病患者来说可能意义更大。CLARITY-AD研究设计还包含了一个扩展阶段(Extension phase),扩展阶段CDR-SB的评分变化以及不良事件数据没有做披露。这些都需要待完整试验结果公布。另外Lecanemab的另一项三期研究(AHEAD 3-45)进展也期待能在大会上有所披露。

澎湃科技:Aβ单抗药过去临床试验结果均不佳。同样由渤健与卫材基于该机制合作研发的Aducanumab单抗,上市之路饱受非议。你认为背后的原因是什么?

郁金泰:(1)EMERGE和ENGAGE这两个三期临床试验是Aducanumab单抗获得FDA审批上市的重磅临床试验。在EMERGE临床试验中,接受高剂量Aducanumab治疗的患者组,CDR-SB评分降低22%,而在ENGAGE临床试验中,同样接受高剂量Aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%,两项试验设计相同,却未得到一致的结果。

(2)AD发病机制并未完全阐明,Aβ级联瀑布假说虽是AD发病机制的主流学说之一,但并未得到完全公认,以往有些药物在Aβ蛋白减少方面有统计学意义但在临床上未有比较好的疗效,以Aβ斑块减少作为Aducanumab单抗临床研究的替代终点受到质疑。

(3)Aducanumab和Lecanemab虽然都属于Aβ单抗药,但是它们的作用靶点并不完全一样,Aducanumab主要结合和清除Aβ纤维,而Lecanemab主要结合和清除Aβ原纤维。

澎湃科技:Lecanemab有什么新的特点,在采取的临床试验策略上是否有不同之处?

郁金泰:Lecanemab是一种人源化、单克隆、抗Aβ可溶性聚合体(原纤维)抗体,通过小胶质细胞介导清除毒性Aβ聚集体,是目前唯一无需剂量滴定即可使用的Aβ抗体。在试验策略上,试验采用了Aβ-PET和脑脊液检测精准入组AD患者,避免了既往研究采用单纯临床诊断可能造成非AD患者误诊入组。到AD后期阶段Aβ聚集已经达到了平台期并且往往已经引起了神经元不可逆的损伤,Aβ单抗很难取得显著的改善作用,试验选择了恰当的干预时机,针对AD早期患者给予用药。

澎湃科技:Lecanemab如获批上市,是否会支持阿尔茨海默“淀粉样蛋白假说”?预计对阿尔茨海默病医疗会产生怎样的影响?

郁金泰:目前AD发病机制未完全阐明,包括Aβ级联瀑布假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说、血管假说、炎症假说等。大量靶向Aβ的临床研究失败引起了研究人员对Amyloid理论的质疑。若Lecanemab能获批上市,肯定进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”,Aβ确实是阿尔茨海默病发病机制当中最重要的一环。若Lecanemab能继Aducanumab单抗后获批上市,可能意味着AD疾病调修治疗和研究新时代的到来,展示了科学在解决严重公共卫生问题方面的力量。这也会鼓舞生物制药公司继续加强AD疾病调修药物的研发,使AD、甚至其他神经退行性疾病获得更多、更精准、更高效的治疗药物和策略。

澎湃科技:目前在研的还有哪些药物,主要基于哪些病理机制?你最看好哪一类的开发前景?

郁金泰:目前全球正在开展的临床试验约有1172个,相关的药物约有143种。AD药物研发主要集中于疾病修饰治疗,包括靶向Aβ、Tau蛋白的药物。而针对神经炎症、突触可塑性、神经保护、靶向ApoE、神经递质受体、氧化应激的药物也有布局。疾病修饰治疗药物可以从发病机制上延缓AD的病理进程,降低疾病负担,是研发热点。疾病修饰治疗多针对早期AD患者,对于中、晚期AD患者,目前在积极研发改善认知、减轻精神行为症状、提高日常生活能力和生活质量的药物与非药物手段。

就目前AD上市药物以及相关临床试验结果来看,靶向Aβ的药物最具有开发前景。Aducanumab单抗已被FDA批准上市。本次公布Lecanemab的结果达到主要终点和所有关键性次要终点。其他针对AD早期Aβ清除的同类药物如罗氏公司的Gantenerumab和礼来公司的Donanemab,它们前期的临床试验也均显示了非常好的结果,目前也均已获得了美国FDA突破性疗法的认定,正在开展全球多中心的3期临床试验,结果也非常值得期待。

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