当地时间1月5日,国际权威学术期刊《细胞》(Cell)发表了一项斯坦福大学和加州大学旧金山分校合作完成的研究。这项研究首次详述了新冠病毒感染呼吸道上皮的分子机制。新冠病毒需要利用呼吸道上皮的纤毛作为“入口通道”,突破呼吸道黏膜屏障。如果移除纤毛,则可阻止新冠病毒和其他呼吸道病毒的感染。

研究表明,新冠病毒及呼吸道病毒利用了宿主的呼吸道生理过程,来完成病毒感染和复制。这一定程度上解释了为何奥密克戎主要感染呼吸道上皮,而非其他组织和器官。此外,该发现可能为预防性鼻腔喷雾的研发提供基础科学支撑及方向。

病毒利用的纤毛


(资料图片仅供参考)

原本职责是保护人体免受感染

人体的呼吸道有上皮组织,主要由三种类型的细胞组成:基底细胞、小泡细胞和多纤毛细胞。这三种类型的细胞占鼻腔上皮所有细胞的80%左右。其中,多纤毛细胞形成了一个保护屏障,可以防止病毒进入气道。

多纤毛上皮细胞上有两种结构:纤毛和微绒毛。纤毛是各种细胞表面外部长出的鞭状的线。纤毛上面有一层薄薄的蛋白质,叫做粘液蛋白。该研究的通讯作者、斯坦福大学医学部病理学、微生物学和免疫学教授彼得·杰克逊说,粘液蛋白分子可以相互勾连,形成一个类似于弹性的三维链式栅栏的网状物。这个“网”可以防止较大的病毒——例如新冠病毒进入上呼吸道细胞。粘液外衣可以困住病毒颗粒、细菌、环境碎片和细胞破裂的垃圾,还可以帮助底层细胞保持湿润。

上呼吸道上皮细胞的纤毛穿过这层粘液,这些纤毛同步而和谐的摆动产生了一种波浪。波浪推动了粘液及其困住的病毒颗粒流动,帮助粘液排出体外,或者被吞咽和消化。

纤毛成为新冠病毒突破免疫屏障的“入口通道”

电子显微镜显示,新冠病毒进入鼻子后,最开始附着在纤毛细胞的纤毛上,没有接近其他结构。

6小时后,许多病毒颗粒出现在纤毛的两侧。24小时后,病毒也只在几个细胞进行复制活动。一直到48小时后,病毒才发生大规模复制。更为重要的是,奥密克戎突变株可以以更高的亲和力与活动的纤毛结合,从而加速病毒活动和扩散。

杰克逊说,病毒可能会有两种方式滑过“粘液-粘蛋白”屏障:要么从一根一根纤毛上“跳过去”,从一个纤毛上的ACE2分子跳到下一个纤毛的ACE2分子,直到到达细胞主体并且爬进去;要么滑入纤毛,然后乘坐“内部电梯”落到细胞体。“很明显,人的纤毛是病毒在鼻腔上皮组织中的主要入口。”他说,“一旦病毒(利用纤毛)通过了这道(免疫)屏障,就可以在底层细胞中自由复制。”

↑新冠病毒(红色)通过附着纤毛(灰色)表面结构上,滑过这些细胞的保护网(绿色)

研究人员尝试了一些新的奥密克戎亚变体毒株,也用美国正在流行的呼吸道合胞病毒(RSV)做了同样的实验。结果显示,利用纤毛突破免疫屏障的过程是普遍的。杰克逊说,这一病毒进入机制可能是许多呼吸道病毒的一个普遍特性。

一支鼻喷剂,就可以束缚住新冠病毒?

研究人员发现,如果移除纤毛,则可阻止新冠病毒和其他呼吸道病毒的感染。研究人员降低了对纤毛形成至关重要的蛋白质水平,致使纤毛枯萎。结果显示,纤毛枯萎后,新冠病毒感染速度急剧下降。

研究人员还发现,新冠病毒一旦进入细胞,就会诱导细胞内酶的活动,导致微绒毛扩大和产生分支,一直到微绒毛顶端探出粘液屏障。在新冠病毒的“催熟”下,这些微绒毛变得十分巨大。这些微绒毛会把病毒颗粒推进“粘液河”,病毒得以“漂流”进人体,感染其他细胞。

↑新冠病毒(红色)感染鼻上皮细胞,引起微绒毛(绿色)变化

研究人员确定了新冠病毒想要诱导的酶。磷酸化蛋白组学和激酶抑制研究表明,微绒毛重塑是由p21活化激酶(PAK)调控的。抑制这些酶,可以防止微绒毛变大,被病毒所“利用”。这些发现为鼻部药物如鼻喷剂确定了新的目标:通过阻碍纤毛运动或微绒毛的巨大化,可以防止呼吸道病毒感染。

杰克逊说,这些实验用物品和实验过程还有待优化,接下来他们还会尝试加入鼻喷剂或者使用预防药物,再次进行实验。他说:“用一种局部应用的短效药物延迟病毒的进入、退出或传播,将有助于免疫系统及时赶上和到达,以阻止全面的感染,并有希望能限制未来的大流行。”

红星新闻记者 王雅林 实习记者 邓纾怡

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